亨廷顿疾病（Huntington's disease, HD）是一种遗传性神经退行性疾病，由单个基因Huntingtin（HTT）缺陷导致。其特征是运动控制丧失以及认知能力和情绪稳定性的下降，常表现为不自主的舞蹈动作，因此又名亨廷顿舞蹈病。该病遗传方式为显性遗传，HTT基因的一个特定区域（CAG重复区）会异常扩展，当这个polyQ链长度超过35个重复时，会导致蛋白质功能异常，进而损害脑细胞。

近日，美国斯坦福大学的Judith Frydman教授团队在《Nature Cell Biology》上发表了一篇研究文章，题为 "Polyglutamine-mediated ribotoxicity disrupts proteostasis and stress responses in Huntington’s disease"。这项研究深入探讨了HTT蛋白的翻译和聚集机制，揭示了突变型HTT蛋白通过核糖体毒性导致的翻译过程异常终止，释放出易于形成聚集的mHTT蛋白，进而干扰细胞内的蛋白质稳态和应激反应。这些发现不仅增进了我们对HD病理机制的理解，也为疾病的治疗提供了新的干预策略。

研究发现，在人类和小鼠的HTT mRNA的5’非编码区中存在着一个保守的上游开放阅读框（uORF），uORF位于主要的ORF之前可以在mRNA被翻译成蛋白时起到调节作用。作者分析ribo-seq数据时发现uORF和主要的ORF都有核糖体启动，当用cycloheximide（CHX）处理阻断翻译的延长时，核糖体占据了uORF的整个区域，但没有延伸到主要的ORF区域，这表明uORF通过减少主要的ORF翻译启动抑制HTT基因在体内的翻译。而在thapsigargin（Tg）处理诱导应激反应的情况下，大部分mRNA翻译效率下降，但是HTT和另外一种同样含有uORF的Atf4基因在应激条件下却表现出mRNA翻译增强。这表明含有uORF的mRNA在不同情况下与众不同的翻译行为可能对HD的发病机制和疾病进展有重要影响。进一步分析发现uORF是通过调节翻译的起始来控制HTT蛋白的聚集，能够延迟包涵体的形成并减少倾向于聚集的mHTT片段的生成。此外，使用翻译起始抑制剂4EGI-1可以进一步减少这些神经毒性片段的产生，并在动物模型中改善症状。

总的来说，这篇文章发现了降低mHTT水平和对抗其细胞毒性的靶点，CAG扩张会因核糖体碰撞而导致翻译终止，释放出具有神经毒性的mHTT片段，从而通过聚集隔绝eIF5A和其他蛋白质质量控制因子，导致神经元细胞蛋白质稳态障碍，抑制保护性应激反应的诱导。这些发现将有助于指导HD疾病治疗，提供了全新的干预策略。