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过继性细胞免疫治疗优点有哪些

过继性细胞免疫治疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞达到抗瘤效果,又可分为过继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗。该疗法优势在于起效快,体内因素影响相对较小。下面我们就详细了解一下它的优势。

目录 过继性细胞免疫治疗优点有哪些 细胞免疫治疗卫计委发声严控 免疫疗法企业何去何从 增强人体细胞免疫功能的药物 细胞免疫治疗宫颈癌

1过继性细胞免疫治疗优点有哪些

  过继性细胞免疫治疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞达到抗瘤效果,又可分为过继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗。该疗法优势在于起效快,体内因素影响相对较小。

  过继性T细胞治疗是过继性细胞免疫治疗研究的重点,但对MHCⅠ类分子阴性的肿瘤细胞无效。而NK细胞由于表达MHCⅠ类分子的抑制性受体——杀伤细胞抑制性受体(KIR),可以杀灭MHCⅠ类分子阴性的肿瘤。随着对NK调节分子机制研究的深入,目前NK细胞逐渐受到了关注。过继性细胞免疫治疗已经完成了一批随机对照临床研究(表2),从中可以看出,既往的过继性细胞免疫治疗疗效并不乐观。不过新型过继性免疫细胞治疗的出现,如CIK、Xcelerated cell等,给肿瘤治疗带来了新的希望,目前正在对其进行随机对照研究。

  目前过继性细胞免疫治疗最成功的例子是供者淋巴细胞输注(DLI)治疗异基因骨髓移植后复发的慢性髓性白血病(CML)、EB病毒(EBV)相关淋巴瘤。DLI介导抗肿瘤效应的机制目前尚不明确,可能有T细胞和(或)DC参与,其靶抗原是次要组织相容性抗原或白血病特异性抗原。其临床缓解有迟发性特点,通常发生在DLI后数周到数月间,符合T细胞介导的典型获得性免疫应答特点。Schmid等的研究表明,DLI治疗后,超过60%异基因造血干细胞移植后复发的CML患者可获得分子生物学完全缓解(CR),急性髓性白血病(AML)患者2年存活率可提高约10%。DLI治疗的最严重副作用是诱发移植物抗宿主病(GVHD),可通过调整淋巴细胞的输注次数和数量减轻该副作用。

  病毒引起的淋巴瘤保留了病毒基因表达,是过继性细胞治疗的理想靶点,因为患者体内的T细胞受体库中具有病毒蛋白高亲和力受体。Haque等进行的Ⅱ期临床试验表明,采用异基因EBV特异性CTL,治疗传统治疗无效的EBV阳性的移植后淋巴增殖性疾病患者,治疗后6个月客观缓解率(ORR)为52%,CR为44%,提示该疗法具有很好的应用前景。

  过继性T细胞治疗的主要缺陷是部分肿瘤的抗原性弱,造成肿瘤特异性抗原高亲和力T细胞缺乏,或患者化疗后体内残存的T细胞缺乏肿瘤特异性。为解决这个问题,采用基因修饰T细胞增强抗肿瘤能力是目前的一个研究热点。例如,Morgan等通过逆转录病毒,用T细胞黑素瘤相关抗原MART-1的特异T细胞受体(TCR)转染自体T细胞,治疗17例标准治疗无效的转移性黑素瘤患者,结果显示15例患者体内的基因修饰T细胞存活超过90天,2例患者达CR并持续超过18个月。

  治疗类型适应证结果 TIL+化疗胃癌OS延长有统计学意义,但ORR无 抗CD3抗体+IL-2活化的T细胞肝癌TTP延长有统计学意义,但OS无 LAK+IL-2 恶性黑素瘤 OS有延长趋势 肾癌OS无统计学意义 抗CD3抗体激活的记忆T细胞肾癌 OS无统计学意义 LAK+IL-2(Ⅲ期) 肾癌 ORR、OS无统计学意义 TIL+IL-2(Ⅲ期) 肾癌 ORR、OS无统计学意义 TIL+IL-2 NSCLC术后 3年生存率提高,有统计学意义 TIL+IL-2 恶性黑素瘤Ⅲ期 TTP和OS无统计学意义,仅1例淋巴结转 移患者的TTP和OS延长。

2细胞免疫治疗卫计委发声严控

  一度在国内遍地开花的细胞免疫疗法在“魏则西事件”之后将被严控,靠此项技术与各大医院合作的大大小小的生物技术类公司,正在紧急寻求出路。

  “你帮我问问看有没有愿意合作做基因检测的,我们可能要开展新的业务。”一位本来做细胞免疫治疗的业内人士已经开始向朋友寻求帮助。他的朋友则向21世纪经济报道记者透露,“大家都挺慌的,发愁现在业务开展不了,工资怎么发,租金怎么付。”

  5月5日,“魏则西事件”继续发酵,国家卫计委发布消息称召开规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作会议。要求医疗机构禁止出租或变相出租科室,禁止发布虚假医疗广告,更重要的是对于免疫细胞治疗技术的监管,要求按照“临床研究”的相关规定执行。这意味着,免疫细胞治疗技术不得用于临床治疗。

  政府监管层面的这一发声,对细胞免疫行业影响重大。

  监管层严控细胞免疫疗法

  肿瘤免疫疗法曾被美国《Science》杂志评为2013年十大科学突破之首,也确实是业内公认的继手术、放疗和放疗及靶向疗法之后,肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。

  但此次的“魏则西事件”,揭开了国内普遍使用的DC\CIK\DC-CIK细胞免疫疗法的疮疤。这实际是一种基本无效、花费巨大、国外弃之不用、国内遍地开花,而在监管不明、标准缺乏的情况下,仅凭着利益驱动逐渐失去控制的细胞免疫疗法。

  需要指出的是,魏则西所采用的DC\CIK\DC-CIK疗法,只是免疫治疗的技术路线之一,其余技术路线还包括CTL、NK、TIL,以及药物、疫苗、CAR-T、TCR等。

  “DC-CIK的技术门槛其实是很低的,大大小小的公司都可以做。”对外经贸大学中国经济发展研究中心研究员曹健在接受21世纪经济报道记者采访时表示,“本身没有太大技术实力的公司,靠和医院的关系,靠利益驱动,抢占市场,开展业务。不管什么样的患者都推荐这个业务,市场需要淘汰和进化。”

  形式各样的免疫疗法之所以在中国盛行,监管制度的滞后难辞其咎,这一疗法甚至在诸多省市被纳入了医保报销。

  2015年7月2日,国家卫计委医政医管局发布《取消第三类医疗技术临床应用准入审批的通知》,进一步放开细胞免疫治疗的准入门槛。

  细胞免疫治疗被卫生部列入第三类医疗技术,即一些新的技术,其临床有效性未能得到充分验证,只是理论上有效的,伦理上有些争议的技术归为第三类技术。卫生部(卫计委)也试图将其纳入监管范围,但效果不十分理想。

  而事实证明,细胞免疫治疗的最后一道监管环节医院,在实际运行中也难以真正起到监管作用。

  所以此次卫计委出手严控细胞免疫治疗的政策被医疗界所认同。多位业内人士向21世纪经济报道记者表示:“这对患者和行业都是一件好事。”

  “这项政策的意思是现在没有任何医疗机构能够将细胞免疫应用于临床治疗。”一位进行肿瘤研究的业内人士对记者表示,“以前是没有规定,不需要特殊审批,相当于没有监管。而现在没有一家医疗机构通过审批。”

  这个市场需要优胜率汰。曹健认为:“政策推动了行业的规范发展,淘汰低技术水平含量的公司。之前大量的公司为了挣钱滥用DC-CIK免疫疗法,市场混乱不堪。”

  上述研究人员也表示,“我认识的一位患者,他去了一家至少全国排名前十的三甲医院,被推荐了细胞免疫治疗,交了钱,他自己也不知道注射的是什么东西。与其乱用一气,不如直接不让用。”她同时强调,“DC-CIK这类的技术,在国外是好几十年前的概念,因为无效早已弃之不用,国内只不过再拿出来炒作赚钱而已。

3免疫疗法企业何去何从

  “魏则西事件”一出,细胞免疫治疗相关的股票应声下跌,不管是涉及DC-CIK还是目前被广泛看好的CAR-T技术,均被波及。

  此次事件造成了大众对于细胞免疫治疗行业的信任危机,对相关公司的免疫细胞战略也会形成影响。

  国内涉足细胞免疫疗法的企业主要有银河生物(000806.SZ)、姚记扑克(12.970, -0.21,-1.59%)(002605.SZ)、北陆药业(14.000, 0.08, 0.57%)(300016.SZ)、香雪制药(9.970,0.09, 0.91%)(300147.SZ)、佐力药业(6.600, 0.06, 0.92%)(300181.SZ)等。事件发生后,其股价受到了不同程度的影响。

  根据公开报告,银河生物子公司得康生物主要业务是“提供针对恶性肿瘤的免疫细胞治疗技术服务,经过多年发展已形成以DC、CTL、NK、NK-T、CIK和DIK等为工具的细胞免疫技术平台”,并指出“其经营模式主要是与各三甲医院签订技术服务合同,按照其需要为其提供免疫细胞治疗技术服务。”

  北陆药业持有中美康士51%的股权,而中美康士是“国内最早一批从事免疫细胞治疗的公司”,其肿瘤生物免疫细胞治疗技术包括CTL细胞、DC瘤苗、NK细胞、TIL细胞、TCR、CAR-T细胞、微移植等。

  根据北陆药业2015年度报告,细胞免疫治疗业务给其带来了6.66千万的收入,占营收比13.54%,同比增长138.5%。截至5日收盘,北陆药业报收21.94元/股,单日跌幅1.35%。

  政府监管机构的复位引起行业震动,在打击细胞免疫疗法这个暴利行业背后,也有不少人担忧将其“一棒子打死”,从而阻断了技术的发展。

  “出事就一刀切,这不是正确的做法。”曹健认为,这需要行业和媒体对患者进行再教育,“不能简单地认为细胞免疫疗法都是过时、淘汰的技术;可以说某一项技术不行,但不能将所有免疫细胞治疗都叫停。”

  相对于DC-CIK的“无效”,CAR-T技术是目前全球研究的主要重点。国际上有辉瑞、诺华、GSK、基因泰克等巨头与生物技术公司合作开发。

  有业内人士表示“此次事件之后,现在做DC-CIK技术的公司可能有两种出路。一种是内转型,转向做现在业内比较看好的CAR-T;一种是外转型,转向做基因检测或其他方面的业务。”

  一方面,与医院合作的路走不通之后,“不做肿瘤免疫疗法的企业可能会转向做单纯的免疫增强类或医药美容业务,可以打各种旗号来应对投资人。”

  另一方面“要转型去做CAR-T其实是比较困难的,由于技术门槛比较高,不是谁想转就能转。”曹健认为,“另外有些公司可能会转向基因检测,但这个行业竞争太过于激烈,前几年资本的大量涌入,已成红海。”

  上述研究人士认为,CAR-T技术在美国比较火热,是真正的免疫细胞治疗。“但目前国内是没有太大的操作能力的,需要昂贵的资金投入和繁琐的技术投入。且在没有具体监管环境下是非常困难和危险的。”由于免疫治疗会有副作用反应,“特别是持续发烧等,国内并没有应对反应的药物。”

  即便如此,大多业内人士还是看好CAR-T的前景,“优胜劣汰之后的做法应该是由真正有技术和实力的大公司来推动市场和行业的发展。”

  如同当年胰岛素进入中国一样,“大公司会知道国际的标准,比如当细胞免疫疗法上市之后,应当匹配什么药物来应对副作用反应。”

4增强人体细胞免疫功能的药物

  迪赛胸腺肽肠溶片内含胸腺素a1活性多肽,作用于T细胞分化、发育和成熟过程,促进其表面抗原的表达,调节机体细胞免疫状态,提高机体抗HBV的能力。迪赛胸腺肽肠溶片所含多种小分子肽类口服后,可直接到达十二指肠,通过肠上皮细胞的内吞作用吸收,活性物质不被破坏,并能在血液、器官和组织中以完整的分子形式分布。

  迪赛胸腺肽肠溶片为免疫调节药。具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟,增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后各种淋巴因子(如:α、γ干扰素、白介素2和白介素3)的分泌,增加T细胞上淋巴因子受体的水平。迪赛胸腺肽肠溶片同时通过对T4辅助细胞的激活作用来增强淋巴细胞反应。此外,迪赛胸腺肽肠溶片可能影响NK前体细胞的趋化,该前体细胞在暴露与干扰素后变得更有细胞毒性。因此,迪赛胸腺肽肠溶片具有增强人体抗辐射的能力以及调节和增强人体细胞免疫功能的作用。

  迪赛的药物相互作用

  (1)迪赛与许多常用药物合并使用,其中包括干扰素、消炎药、抗菌素、激素、镇痛药、降压药、利尿药、治疗心血管疾病的药物、中枢神经系统药物、避孕药,没有任何干扰现象出现。

  (2)迪赛与干扰素合用,针对改善免疫机能有协同作用。

  (3)迪赛与抗生素合用,能增强抗菌作用。

  (4)迪赛与化疗药合用,可降低化疗的毒副作用。

  迪赛片可促使机体防御机制的效应增强,降低患者的免疫抑制,以增强免疫应答能力,抵抗病原体等侵袭。迪赛片能防止细胞癌变及促进肿瘤细胞的正常细胞化;迪赛防止持续性感染;迪赛清除损伤或衰老细胞,维护生理平衡。迪赛片用于治疗原发性和继发性T细胞缺陷病,如慢性和重型肝炎、红斑狼疮,肿瘤等。

5细胞免疫治疗宫颈癌

  1、卡介苗

  ⑴皮肤划痕法:用消毒针头在四肢皮肤上等距纵横划痕各10条,将卡介苗2ml(每1ml含活菌75㎎)置于划痕区域,摊平,每周1次,10~16次为一疗程。

  ⑵口服法:每次剂量为120~200㎎,第一个月每周1~2次,第二个每周1次活

  每两周1次;第三个月后每月1次直到一年以上。

  ⑶瘤内注射法:根据肿瘤大小将卡介苗0.05~0.8ml注入肿瘤内。此法副作用较大。

  在使用时可能出现一些副反应,如:流感样综合怔、局部划痕处形成浅溃疡、个别病人可引起过敏反应及肝功能异常等。口服法基本上无明显副作用,故近年来多采用此方法。

  2、短小棒状杆菌菌苗

  ⑴10㎎,溶于5‰葡萄糖500ml静脉滴注,2小时内滴完,一月1次。静脉注射的剂量不应超过20㎎。菌苗与放射、化疗合用,应在手术、放疗或化疗结束后间隔一段时间再用。

  ⑵3.5㎎/0.5ml,皮下注射,每周1次。注射部位尽量靠近肿瘤。

  3、转移因子 转移因子1~2支(1支相当1u),每周1次,3个月为一疗程。皮下注射(如上臂内侧腹壁的皮下)或肌肉注射(上臂内侧)。亦可淋巴结或肿瘤局部注射。转移因子的副反应一般不重,是一种较为安全的制剂。

  4、左旋眯唑的副反应较少,有时有胃肠道反应、皮疹、流感样综合征,偶有神经系统症状和烦躁、失眠、眩晕等。一旦停止治疗,上述副反应均可消失。个别患者可出现粒细胞减少。