甲型血友病

甲型血友病是一种X染色体连锁的凝血因子Ⅷ量和分子结构异常引起的隐性遗传性出血性疾病，临床特点为“自发性”关节出血和深部位组织出血。甲型血友病属于一种凝血功能障碍的病症，一般男性患者会比较多，患者在患病后会有出血的情况，并且还有可能会累及关节，影响患者的正常活动能力，如果出现上呼吸道梗阻等情况的核算，甚至有可能会导致患者窒息死亡。那么，为什么会患上甲型血友病呢?患者会表现出什么症状呢?应该如何治疗呢?下面一起来了解一下。

目录 甲型血友病是怎么回事 血友病的遗传方式 甲型血友病有哪些症状 甲型血友病应做什么检查 甲型血友病的治疗方法

1甲型血友病是怎么回事

　　一、发病原因

　　女性血友病甲患者极其罕见。虽然已有患病父亲和携带者母亲女儿患有血友病甲的报道，但所报道的女性患者中有相当部分是携带者女性，由于其正常X染色体极端随机灭活导致有血友病的临床表现;另外也可能是2N型血管性血友病。

　　与血友病患者有血缘关系的女性携带血友病基因的可能性分为3种：①肯定携带者，包括血友病患者的女儿、至少2个以上血友病儿子的母亲;有1个血友病儿子的母亲另外与她有母系血缘关系的女性中有另1个血友病患者;②很可能携带者，无遗传家族史的血友病患者成为散发病例，散发病例的母亲为很可能携带者;③可能携带者，与血友病患者有母系血缘关系且没有血友病儿子的女性为可能携带者。

　　散发病例约占血友患者的30%以上，其中部分是家系中没有出现另外的表型，部分是由于基因突变。

　　二、发病机制

　　FⅧ基因的缺陷导致FⅧ合成的障碍以及FⅧ分子结构的异常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基础。

　　FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，包含186kb，约占X染色体全长的0.1%。外显子26个，总长度约9kb。内含子25个。mRNA长约9029bp,，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是点突变、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位。Tuddenham等总结的资料中，各种不同的点突变超过80种，插入6种，小的缺失7种，大片段缺失60种。目前已有近400种FⅧ基因缺陷导致血友病甲。

　　在点突变中，发生在限切酶位点单一碱基突变数量多，Taq1识别TCGA序列，这一位点的突变可以通过1个Taq1断裂位点的丢失直接得到测定。

　　突变也常发生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密码CGA常受这一序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C→T转换，则CGA突变为TGA，这是终止密码，自此以后的蛋白质不再合成常常导致重型血友病。产生终止密码的突变称为无义突变。CG二核苷酸序列发生G→A转换则CGA突变为CAA，这是谷氨酸的密码，精氨酸被谷氨酸替代导致不能正常激活的无功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%。产生氨基酸被别的氨基酸取代的突变成为错义突变。已有许多错义突变报道，不同错义突变所引起血友病的严重程度有差异。约5%的血友病甲由基因缺失引起并常导致重型血友病。已发现的基因缺失分布在整个FⅧ基因，没有特别的区段更倾向于发生缺失突变。缺失长度可自2bp～210kb以上。小的缺失若不改变基因的阅读框架可导致轻型血友病。大的缺失常导致患者测不到FⅧ：Ag。虽然其他基因缺陷的患者也发生抗FⅧ抗体，但无FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易产生抗FⅧ抗体。

　　插入是FⅧ基因缺陷中另一种突变类型。部分人类L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一广泛存在于人类基因组中的较长的重复序列，与反转录病毒反转录酶的DNA相似，由于能在基因组中移动又称为转座子(transposon)。在FVⅢ基因内插入转座子导致血友病甲，已有一些病例的报道。

　　基因倒位是近几年发现的又一类血友病甲的基因改变。FⅧ基因内含子22结构中有1个CpG岛(双向转录活性启动子)，与此岛相关的有2个FⅧ基因的相关基因。其1为F8A基因，其转录方向与FⅧ基因转录方向相反，另一个为F8B基因，其转录方向与FⅧ基因转录方向相同。F8A基因在X染色体末端(Xq)有三个拷贝，1个位于FⅧ基因内含子22内(基因内基因)，另2个位于FⅧ基因上游500kb处。FⅧ基因内的F8A可与上游2个F8A基因中的任1个发生染色体内的同源重组。重组使Xq末端发生倒位，将FⅧ基因分为方向相反的两部分，启动子至外显子22为一部分，外显子23至外显子26为另一部分，两者相距约500kb，从而导致重型血友病甲。现在认为FⅧ基因倒位约占重型血友病甲的50%。

2血友病的遗传方式

　　血友病是性染色体隐性基因的，所以男生和女性的发病者的染色体分别是XaY、XaXa。所以血友病甲有四种遗传方式：

　　1、血友病患者与正常女性结婚，所生儿子为正常，女儿均为携带者。

　　2、正常男性与女性携带者结婚，所生儿子50%可能患有血友病，女儿50%可能为携带者。

　　3、血友病甲患者与女性携带者结婚，其女儿为血友病患者和携带者的概率各为50%，其所生儿子患病的可能性占50%。

　　4、男女都为血友病患者的人结婚，其所生子女均为血友病患者。

3甲型血友病有哪些症状

　　1、关节出血是本病典型的症状之一，约见于2/3以上的病例，常发生在创伤，行走和运动后。关节出血的好发部位以频度排列依次为膝关节、踝关节、肘关节、髋关节、肩关节和腕关节，关节出血与该关节的承重和活动强度有关。在学步前的儿童很少有关节出血，关节出血常来自该关节的滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺等部位。关节出血开始时有轻微的关节不适，历数分钟到数小时，然后逐渐疼痛加剧。关节局部肿胀、发热、血液渗入皮肤或皮下时可有发红和淤斑，关节活动受限，有时患者可有低热，但明显持久发热常提示合并感染。由于关节结构的关系，关节出血常呈自限性，当出血停止后，有些患者关节内血液在数天至数周内逐渐吸收，关节功能逐渐恢复。反复关节出血使关节造成慢性损伤、滑膜炎、关节软骨破坏、骨质增生和萎缩、关节面唇样增生和骨赘形成、关节腔狭窄以及骨质坏死和囊性变、导致关节畸形和功能障碍，严重者造成跛行，若能对关节出血进行早期替代治疗，常可使患者及早停止出血和疼痛并加快血液吸收，避免严重的血友病性关节病和患者致残。血友病甲患者小关节出血发作很少，而脊柱关节极少出血。

　　2、肌肉出血和血肿是血友病也是其他凝血因子缺乏症的特征，其他出血性疾病少见，常在创伤或活动后发生，也可在创伤不明显情况下发生，可发生在任何部位，但用力肌肉群更易发生，约75%患者发生过肌肉出血和血肿，皮下和肌肉出血均有向四周扩散倾向，血肿可以逐渐增大，严重病例尤其是腹膜后出血可引起贫血和休克，血肿压迫重要器官后果严重，腹膜后出血可以引起麻痹性肠梗阻，血肿进入胸腔或颈部可造成呼吸道阻塞，下腹部血肿导致尿路阻塞可影响肾功能，血肿压迫神经可致神经损害，髂窝部位的出血常是致残的，肌肉出血的频度依次为小腿，大腿，臀部，前臂和腹部。

　　3、皮肤和黏膜出血皮肤和黏膜部位出血并非本病特点，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血。血友病甲皮肤出血的特点是不表现为出血点，而呈片状淤斑，并常伴有皮下硬结，系真皮层以下部位出血形成的小血肿。常因轻微创伤引起，皮肤有较大伤口时常出血不止，黏膜出血常见，黏膜部位小伤口常引起持续地出血，不进行替代治疗不易停止。齿龈、舌和其他口腔黏膜部位的小伤口常出血持续不止，若不进行替代治疗，可以导致严重失血。消化道出血不少见，出血常严重，可因食物损伤上消化道黏膜或消化性溃疡引起，成年血友病患者中消化性溃疡发生率为正常男性的5倍。

　　4、假肿瘤发生率约为2%，多见于重型血友病甲缺乏替代治疗的患者，常见部位是大腿，骨盆和髂腰肌，也可发生在臀部，小腿，足，前臂和手。局部创伤出血后，在骨膜下，肌腱筋膜下形成囊性血肿，若血肿内血液不吸收则血液破坏降解造成局部渗透压增高，囊内反复出血常在数年内体积逐渐增大，从而压迫破坏和腐蚀周围组织，形成假肿瘤。假肿瘤是血友病危险的并发症，它可分3种类型。第1种为单纯的囊肿，有蒂连于肌肉筋膜。第2种开始时囊性，但由于影响附近骨和骨膜的血管供应，导致骨质吸收和囊肿形成。第3种是由于骨膜下出血导致骨膜和骨质的分离。

　　5、泌尿道出血重型血友病甲患者中常见，尿色可呈棕红色或鲜红色，由出血量多少而定，出血部位一般在肾实质，多为单侧，也可双侧肾同时出血，下段尿路也可以发生出血，出血量不大。

　　6、手术后出血没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重的出血，出血异常不仅在手术中，尽管已进行充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见。手术切口常不愈合或愈合不良，无论是大手术或小手术，必须在术前就开始替代治疗直至伤口愈合。

4甲型血友病应做什么检查

　　在本病的检查中所有内源凝血系统的筛选试验均可延长，包括部分凝血活酶时间(PTT)或激活的PTT(APTT)，Biggs凝血活酶生成试验(TGT)，简易凝血活酶生成试验(sTGT)，血浆复钙时间和凝血时间(CT)。由于不同试验敏感性差别，在轻型和亚临床型病例可以正常，APTT试验也因试剂组合不同而对FⅧ：C水平存在敏感性差别，凝血酶原时间(PT)凝血酶时间(TT)均正常，出血时间(BT)一般正常，少数可轻度延长。由于硫酸钡吸附或氢氧化铝凝胶吸附的正常血浆含FⅧ：C和FⅪ：C而无FⅨ：C，因而用正常吸附血浆和血清作APTT纠正试验或：BiggsTGT可以明确血友病甲。乙和FⅪ的缺乏，FⅧ：C的测定可用一期法或二期法。一期法需要无FⅧ基质血浆，而二期法由于操作复杂现已较少使用，FⅧ：C测定由于试剂或操作者熟练程度等原因可有较大的误差。FⅧ抗原(FⅧ：Ag)测定可测定FⅧ蛋白质，有的患者正常或轻度减少而FⅧ：C几乎测不到，说明存在了功能异常的FⅧ分子，又称CRM。有的患者FⅧ：Ag和FⅧ：C均几乎测不到，称为CRM-。FⅧ：C以正常平均水平百分比或每毫升血浆含的单位(U)表示，U等于100%。

　　由于分子生物学技术迅速发展，虽然大多数实验室尚无条件，但在分子水平诊断血友病已成为可能，并已用于产前诊断和携带者检测。目前可使用间接基因诊断和直接基因诊断的方法，间接诊断方法多用基因连锁分析，需要有先证者，且先证者母亲为该分析位点杂合子。与血友病甲有关基因连锁的多态性遗传标志有3种：①限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)：国内外使用的多态性位点有BcLⅠ，HindⅢ，XbaⅠ，BgLⅠ等，使用单一多肽位点，杂合子检出率都不到50%，因此必须联合使用多个位点才能提高检出率，国外已达到90%以上;②可变数目串联重复顺序(VNTR)由于人类基因组含一些不同核苷酸重复顺序，这些串联重复顺序拷贝数不同，也可导致DNA限制性片段长度多态性，并用于间接基因诊断，位于FⅧ基因外和基因内紧密连锁的VNTR位点S52常用于分析，可用TapⅠ酶切和Southern印记法检出;③短重复顺序(STR)具有较高应用价值，已发现FⅧ基因内有2个STR，1个位于内含子13内，另1个位于内含子22中。

　　RFLP有很大实用性，也存在局限性。有时需要直接基因诊断，基因顺序直接测定可直接检测致病基因，对血友病做出最准确诊断，并对分子发病机制的研究提供依据。目前主要用变性梯度凝胶电泳(DGGE)和单链构象多态性分析(SSCP)结合顺序分析进行直接基因诊断。

　　根据病情、临床表现、症状、体征也可选择心电图、B超、X线、CT、MRI、生化等检查。

5甲型血友病的治疗方法

　　1.血友病患者需要接受实验室检查：患者要了解自己的凝血情况，如果患者长时间不能停止流血的话，就要注意可能使血液病造成的，需要检查后尽快接受药物治疗。

　　2.患者应该注意避免自己受伤：如果患者受伤的话，会导致出血不止的情况发生，如果出血过多的话，患者就会出现休克死亡等情况，而如果是关节初学的核算，一定要注意休息，积极接受止血消肿的治疗，预防关节出现变形的情况。

　　3.血友病的替代治疗：患者可以采取替代性的治疗，一般需要进行药物治疗，如冷沉淀物、凝血酶原复合物等，同时患者还需要接受性激素等治疗，患者不能自己乱吃药物。

　　甲型血友病治疗方法有哪些?患者患病后需要长期用药治疗，并且还需要积极接受保健康治疗，平时尽可能卧床休息，避免因为因为外伤而导致患者出血的情况发生，患者还需要注意多补充营养，控制凝血障碍的情况恶化，还需要增强身体免疫力!